Terra di confine e nei secoli passati oggetto di conquiste, Castelletto è uno dei borghi più antichi della valle dell'Orba. Il primo nucleo si è insediato nella località della Castelvero, antica fortificazione romana; la prima chiesa, S. Innocenzo, pare sia stata edificata tra il 314 e il 342 sui resti di un tempio pagano. Nel secolo IX fu eretto un castello di ridotte dimensioni ad opera dei Marchesi Obertenghi di Parodi.

Verso la metà del secolo XIII il Marchese del Monferrato fece costruire l'attuale Castello, dove nel 1488 dimorò Santa Caterina da Genova, successivamente ricostruito intorno al secolo XVII.

Castelletto era circondato da una cinta muraria con tre porte. Una seconda cinta muraria cingeva un'area adiacente al Castello maggiormente fortificata, il cosiddetto Ricetto.

Dopo Aleramo, signore del Monferrato, famiglie nobiliari (i Doria, i Trotti, gli Spinola, gli Adorno) si contesero i confini del suo feudo e lo arricchirono con Pievi, affreschi, argenterie ed opere d'arte.

Le vicende storiche dell'abitato si riflettono nello stemma del Comune, dove campeggiano l'antica arma del Monferrato, a cui il paese un tempo appartenne politicamente ed amministrativamente e di cui ancora oggi fa parte geografica mente; la Croce rossa in campo d'argento delle Crociate, a cui i Castellettesi parteciparono numerosi, così come alla battaglia di Lepanto, di dove riportarono trofei e bandiere; ed infine l'arma dogale degli Adorno genovesi, feudatari e Signori di Castelletto per circa quattro secoli, sì da essere, in antico, il paese dominato Castelletto-Adorno.
Durante il dominio napoleonico Castelletto d'Orba venne a far parte della Provincia di Novi Ligure. Nel 1859 la Provincia di Novi Ligure fu abolita e il paese fu aggregato alla Provincia di Alessandria.

Lo sviluppo del paese avvenne principalmente attorno al Castello e lungo le valli dei torrenti Arbaria e Albedosa.